2015年1月1日，安徽卫视主办的国剧盛典颁奖中获得2014年度内地最具人气女演员奖项。同时主演的电视剧《花千骨》于6月9日起在湖南卫视钻石独播剧场播出。
2015年7月14日，拍摄年代剧《胭脂》。7月17日，由赵丽颖、郑恺领衔，洋溢着青春正能量职场故事的电视剧《加油吧实习生》，登陆江苏卫视幸福剧场。
2015年9月13日，赵丽颖搭档Angelababy、陆毅等客串电视剧《大汉情缘之云中歌》开播；9月22日《蜀山战纪》爱奇艺先于卫视首播。赵丽颖在剧中饰演魔宗大魔头绿袍尊者的女儿玉无心，一个睿智聪颖又带点邪气的魔女，是丁隐的恋人。10月02日电影《极限挑战》开拍，赵丽颖担任唯一女主角。
2016年1月7日，获得2015新浪微博之夜微博queen荣誉；1月15日 ，与黄渤、孙红雷共同主演的喜剧悬疑片《极限挑战》上映；1月17日，获得2015年腾讯应用宝最具人气女演员奖；1月底，在古装仙侠剧《青云志》中饰演清澈灵秀的碧瑶；2月，在谍战动作片《新永不消逝的电波》中饰演面临生死考验的地下党员兰芬；3月，主演爱情喜剧片《女汉子真爱公式》；3月7日，获得2015年度明星权力榜年度颁奖盛典内地最具人气女演员；4月，凭借《花千骨》、《加油吧实习生》分别获得第19届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员提名、第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员提名；5月，凭借《花千骨》获得第22届上海电视节白玉兰奖最佳女主角提名 ；5月，主演古装剧《特工皇妃楚乔传》；同年，在谍战剧《胭脂》中饰演阳光热血、襟怀洒落的女特工蓝胭脂，这也是赵丽颖首度出演抗战题材的电视剧；7月4日，赵丽颖特邀主演的民国悬疑剧《老九门》播出，她在剧中饰演绝顶聪明、敢爱敢恨的尹新月。