1856年，天京爆发内讧，东王杨秀清及其部下2万余人被害。石达开闻讯，从湖北速速赶回天京，严斥韦昌辉滥杀无辜。韦欲加害翼王，石达开缒城出走到达安庆，整顿兵旅回京靖难。天王洪秀全为平民怨，处死韦昌辉，并诏令翼王回京辅政。翼王回到天京后，满朝文武尊称他为“义王”。
为了避免再次爆发内讧，翼王再次离开天京，率军转战浙江、江西、湖南、广西、贵州、云南等多个省地。翼王到达四川抢渡大渡河时，因粮草用尽，陷入绝境。清军为求生擒石达开建立奇功，四川总督骆秉章遣使劝降。双方谈判后，翼王决定舍命保全三军，先自行遣散四千多太平军，使他们保得性命。剩下的两千人则保留武装，随石达开进入清营。但清军背信弃义，全部处死这两千太平军，石达开本人被押往成都。